隨著時代技術不斷更迭、發(fā)展，在制藥行業(yè)里合成生物學已經(jīng)有真正的商業(yè)化項目落地。對于植物提取物行業(yè)，存在資源不斷地缺乏、環(huán)境壓力、 提取成本不斷增加等問題。從可持續(xù)發(fā)展的角度來看，合成生物學在植提行業(yè)的應用值得考慮。來自理星生物科技的袁永紅博士，結合自己公司產(chǎn)品開發(fā)的技術，和大家深入交流了合成生物技術在植提行業(yè)未來發(fā)展中的應用。

合成生物學(synthetic biology)，國際上定義為基于系統(tǒng)生物學的遺傳工程和工程方法的人工生物系統(tǒng)研究，從基因片段、DNA分子、基因調(diào)控網(wǎng)絡與信號傳導路徑到細胞的人工設計與合成。類似于現(xiàn)代集成型建筑工程，將工程學原理與方法應用于遺傳T程與細胞工程等生物技術領域，合成生物學、計算生物學與化學生物學一同構成系統(tǒng)生物技術的方法基礎。目的是融合多學科領域的知識和工程學的思想創(chuàng)造或者改造出新的人工制造的生物種類,生物系統(tǒng)，代謝通路,生物功能等。簡單講就是指人們將“基因”連接成網(wǎng)絡，讓細胞來完成設計人員設想的各種任務。

合成生物學定義可以分為兩個概念:

(1)對自然界中不存在的生物原件或者生物系統(tǒng)的設計和組裝。

(2)對于現(xiàn)有生物系統(tǒng)的重新設計或者建造，天然產(chǎn)物合成的成功案例

目前天然產(chǎn)物商業(yè)化有兩個公司做得很成功，一個是Evolva公司，瑞士Evolva公司是一家酶技術開發(fā)商， 公司已經(jīng)成功的利用酶發(fā)酵技術開發(fā)出白藜蘆醇、甜菊糖苷等產(chǎn)品，還有香草香精、藏紅花提取物和廣藿香醇等合成生物技術。另外一個公司是Amyris,Amyris公司是一家整合型可再生產(chǎn)品公司，也是全球可再生化學公司領導者，產(chǎn)品包括植物多糖及各類烴類化合物，非常著名的就是青蒿素的合成，他們通過全細胞發(fā)酵生成青蒿酸，從青蒿酸到青蒿素是化學合成，另外的產(chǎn)品是角鯊烯、VE、甜味劑、香料等。

先說青蒿素。屠呦呦老師在上世紀70年代就從植物黃花蒿中分離得到了抗瘧原蟲的有效單體青蒿素，并成功鑒定了其分子結構，同時根據(jù)青蒿素結構合成了更穩(wěn)定藥效更強的雙氧青蒿素。由于其對于瘧疾治療的重大貢獻于2015年獲得諾貝爾生理學醫(yī)學獎。

青蒿素是從植物黃花蒿莖葉中提取的有過氧基團的倍半萜內(nèi)酯藥物，由于其化學合成的難度極大，在發(fā)現(xiàn)后的30年時間中一直依賴于植物提取。而植物中天然青蒿素的含量極低，每噸黃花蒿僅能提取6-8公斤左右的青蒿素，并且植物的生長受到氣候條件的制約，因此尋找新的并且能夠穩(wěn)定獲得青蒿素的方法成為各國科學家努力的方向。Amyris成立于2003年，成立的初衷就是致力于實驗室成果轉化，在帶頭人Kceasling教授的帶領下，經(jīng)過十年不斷的研發(fā),終于達到了商業(yè)化開發(fā)青蒿素的標準。2013年4月法國制藥業(yè)巨頭Sanof宣布開始應用Amyris開發(fā)的青蒿素生產(chǎn)工藝商業(yè)化生產(chǎn)青蒿素。

中國科學家在40多年前就已經(jīng)找到了這么一件大寶藏,但是挖開寶藏的人卻不是我們，挺令人遺憾的。所以說，當合成生物技術達到商業(yè)化開發(fā)水平，成本大規(guī)模下降的話，對植物提取來源的產(chǎn)品會有非常大的挑戰(zhàn)。

再看紫杉醇。紫杉醇(Taxol, paclitaxel)被用于治療卵巢癌和乳腺癌，是獲得FDA批準的第一個來 自天然植物的化學藥物。它由BMS (Bristol-Myers Squibb)公司于1993年上市，當年銷售即超過了9億美元; 2000年銷售額達到了16億美元，占該公司該年度藥物銷售額10%。

最初紫杉醇是從短葉紫杉(Taxus brevifolia)的樹皮中分離獲得，同樣因資源問題轉向合成方法。真正讓紫杉醇化學合成進入工業(yè)化生產(chǎn)的方法是半合成途徑。

1981年，法國科學家Pierre Potier,從英國紫杉的葉子中分離得到了一種叫做10-DAB的物質，它跟紫杉醇的結構非常相似，只是缺少一些側鏈基團。而且，10-DAB在英國紫杉葉片中的含量比較高，葉子還可以再生，不會對紫杉樹造成大的影響。1991年， 百時美施貴寶(BMS)與美國國家癌癥研究中心(NCI)達成合作協(xié)議，由BMS負責紫杉醇的商業(yè)化生產(chǎn)，BMS采用的就是從10-DAB合成紫杉醇的半合成方法。這種方法也讓環(huán)保主義者們不再擔心太平洋紫杉的問題了。

近五年我國發(fā)展合成生物學在產(chǎn)業(yè)中的重大成果

近年來，我國合成生物學在理論與技術方面獲得了巨大發(fā)展，但目前還主要局限于室內(nèi)理論研究或處于向產(chǎn)業(yè)轉化的過程中，缺乏大規(guī)模的商業(yè)應用。

比如獲得的第一代“人參酵母的細胞工廠”，從枯草芽孢桿菌篩選獲得糖基轉移酶Bs YjiC并進行表達，該酶能高效催化原人參二醇型人參皂苷的C3-OH和C12-0H糖基化,從而合成稀有人參皂苷Rh2、F2以及多種非天然存在的人參皂苷。該研究結果豐富了人參皂苷的種類，并為人參皂苷的高效合成提供了新的解決途徑。

在合成生物學領域做了很多的工作，如麥角硫因、廣藿香醇、角鯊烯、人參皂苷CK、靛玉紅等的研究。如靛玉紅產(chǎn)品，靛藍與靛玉紅是同分異構體，在自然界靛藍是主要產(chǎn)物，與靛玉紅般以6:1的比例生成。但是靛藍只是天然藍色色素，價值不是特別大;而靛玉紅有抗癌作用，臨床用于治療慢性粒細胞白血病，具有很大的開發(fā)價值。理星通過生物合成技術控制靛藍基本不生成，在微生物中只生產(chǎn)靛玉紅。

此外，還自主掌握磷脂酶及磷脂酰絲氨酸工業(yè)化生產(chǎn)核心技術，率先在國內(nèi)成功實現(xiàn)工業(yè)化發(fā)酵生產(chǎn)磷脂酶，并將其應用于磷脂酰絲氨酸(Phosphatidylserine,PS)的生產(chǎn)，打破國際技術壟斷，成為全球第三家、國內(nèi)第一家掌握PS核心生產(chǎn)技術的公司。

未來已來

袁博土最后講到，未來我國合成生物學的重點發(fā)展方向是生物元件、模塊的標準化，適配性研究與模塊庫的構建。另外就是下游具體的應用，對我們國家來講涉及到軍事、環(huán)境、農(nóng)業(yè)、工業(yè)的應用，新生物能源、生物醫(yī)藥、環(huán)境領域、工業(yè)生產(chǎn)等將成為最先突破的方向。未來已來，植物提取物行業(yè)該怎么辦?袁博土總結到，大自然是我們的老師，我們應該學習老師到底是怎么生產(chǎn)和工作的，如果把機理搞清楚，可以用現(xiàn)在的生物技術更高效的獲得產(chǎn)品。我們要懷有“敬畏自然”之心，在人類謀求自己的生存和發(fā)展的同時，應該時時想到愛護自然，求得人與自然的和諧發(fā)展。